한국콩연구회

Daidzein 대사체, 6,7,4’-trihydroxyisoflavone, 7,3’,4’-trihydroxyisoflavone의 대장암 및 유방암 억제 분자기전 및 표적 단백질 규명

Determinating anti-cancer mechanisms and molecular targets of soybean isoflavone daidzein metabolites, 6,7,4’-trihydroxyisoflavone, 7,3’,4’-trihydroxyisoflavone, in colon and breast carcinogenesis

사업명 ; 기본연구지원사업(협동)

주관연구기관 : 서울대학교

연구책임자 : 이형주

발행년월 : 2012-10

주관부처 : 교육과학기술부

원문

http://www.ndsl.kr/ndsl/commons/util/ndslOriginalView.do?dbt=TRKO&cn=TRKO201300023552&rn=&url=&pageCode=PG18

초록

본 연구의 목적은 세포주 모델과 이종이식 동물모델(xenograft)에서 세포생화학, 화학유전체학 및 구조생물학적 기술에 기반하여 대표적인 콩 isoflavone인 daidzein의 체내 대사체인 6,7,4'-trihydroxyisoflavone (6,7,4‘-THIF)과 7,3',4'-trihydroxyisoflavone (7,3',4'-THIF)의 대장암 및 유방암 억제 효능과 타겟단백질 및 작용기작을 규명하는 것이다. 이를 위해 본 연구진은 대장암세포주인 HCT116과 유방암세포주인 MDA-MB-231을 이용하였다. 먼저 MTT assay와 softagar assay를 통해 HCT116과 MDA-MB-231의 증식을 억제하는 효능을 지니는 daidzein 대사체 성분을 선별하였다. 그 후 이종이식 동물모델에서 선별된 성분이 HCT116의 증식을 억제하는 것을 확인하였다. 이와 같은 실험을 통해 daidzein 대사체 중 하나인 6,7,4‘-THIF가 세포주모델과 동물모델에서 대장암세포의 증식을 억제함을 확인하였다. 그리고 추가실험을 통해 6,7,4'-THIF가 cdk1과 cdk2에 직접적으로 결합하여 이들의 활성을 저해함으로써 대장암세포의 증식을 억제한다는 결과를 얻을 수 있었다. 또한 대장암과 유방암에서 epidermal growth factor receptor(EGFR)가 과발현 되어있다고 알려져 있기 때문에 7,3',4'-THIF의 효능을 JB6 P+ 쥐 상피세포에 EGF를 처리한 모델에서 검정하였다. 그 결과 7,3',4'-THIF가 cyclin dependent kinase(cdk)와 PI3K에 결합하여 직접적으로 인산화활성을 저해함으로써 EGF로 인해 유도되는 암세포의 성장을 억제하는 것을 확인하였다. 또한 구조생물학기술로써 분자모델링 기술을 적용하여 6,7,4'-THIF와 7,3',4'-THIF가 각각 cdk1, cdk2 및 PI3K에 결합하는 결합구조를 제시하였다. 이와 같은 결과를 토대로 본 연구진은 콩 isoflavone 인 daidzein의 대사체인 6,7,4'-THIF와 7,3',4'-THIF가 특정 신호전달 단백질을 타겟하여 유방암과 대장암을 억제하는 효능이 있다는 것을 밝혔다. 이를 통하여 저명한 국제학술지에 논문을 3편 투고하였고, 1건의 포스터를 발표하였으며, 석사 인력과 박사 인력을 각각 1명씩 배출하였다.

본 연구결과를 토대로 콩 isoflavone인 daidzein의 대사체인 6,7,4'-THIF와 7,3',4'-THIF의 발암에 관련된 표적 단백질의 인산화활성 저해 기작을 규명함으로써, 임상적으로 알려진 콩의 대장암, 유방암 발생 억제 효능의 구체적인 기작을 밝힐 수 있었다. 또한 분자모델링 기술을 활용함으로써 세포생화학 분야와 구조생물학 분야의 기술을 접목시키는 융합 연구를 수행하였고, 이는 추후의 암 예방 및 치료 기능성 성분을 연구하는데 있어 좋은 선례로 남을 수 있을 것으로 생각된다. 또한 이렇게 구체적인 작용기작을 밝힘으로써, 보다 안전하고 신뢰성 있는 다양한 기능성 식품 신소재 발굴에 응용될 수 있을 것으로 생각된다.